Principales Réalisations

L'histoire de SINGULAIR^® débute en 1938 lorsqu'un chercheur britannique, Charles Halliley Kellaway, découvrit la substance SRS-A (slow-reacting substance anaphylaxis) dans les poumons de certains animaux. Une quarantaine d'années plus tard, en 1979, un chercheur suédois de l'Institut de Karolinska, Bengt Samuelsson, soutint que le SRS-A était un mélange des leucotriènes LTC₄, Ltd₄ et LTE₄, des médiateurs biochimiques probables de la réponse asthmatique. En 1982, le D^r Samuelsson reçut un Prix Nobel pour des recherches reliées à ce domaine.

Les affirmations du D^r Samuelsson suscitèrent beaucoup d'excitation chez les chercheurs de Merck Frosst, qui s'étaient d'ailleurs déjà penché sur le SRS-A et son effet possible dans l'asthme. Il était évident qu'il était maintenant possible de découvrir un médicament qui inhiberait l'activité de ces leucotriènes et soulagerait les symptômes de l'asthme.

Mais d'abord, les chercheurs devaient découvrir une façon de synthétiser les leucotriènes, de comprendre leur fonctionnement et d'établir la cible des inhibiteurs éventuels. Pendant ce temps, une autre équipe de recherche faisait concurrence à l'équipe de Merck Frosst. Cette équipe était composée, entre autres, du D^r Elias Corey de l'Université Harvard, un ancien collègue du D^r Samuelsson et futur récipiendaire du Prix Nobel de chimie de 1990.

Les deux équipes rivales réussirent à synthétiser les leucotriènes presque au même moment, soit durant les vacances de Noël de 1979, et furent les premières à publier des articles sur leur synthèse. Dès 1981, Merck Frosst produisait suffisamment de leucotriènes pour en distribuer aux chercheurs du monde entier et, ainsi, aider à faire progresser les connaissances sur leur mécanisme d'action.

Durant les années qui suivirent, les chercheurs de Merck Frosst à Montréal ont confirmé le rôle primordial des leucotriènes dans les maladies respiratoires. Ce fut l'une des premières équipes à définir l'activité des leucotriènes et à démontrer cliniquement l'efficacité des antagonistes des récepteurs des leucotriènes dans le traitement de l'asthme.

Les leucotriènes sont produits dans l'organisme par les leucocytes (globules blancs du sang) à partir de l'acide arachidonique, un acide gras essentiel. Cette conversion est produite par des réactions « en cascade » catalysées par une série d'enzymes, dont la 5-lipoxygénase.

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Une fois libérés dans les tissus, les leucotriènes se lient à des récepteurs à la surface des cellules des voies respiratoires. Comme une clé d'allumage, ils déclenchent une réponse immunitaire à médiation cellulaire conduisant à la réaction asthmatique, avec contraction des muscles des voies respiratoires, gonflement de la paroi des voies respiratoires et production excessive de mucus.

Les chercheurs de Merck Frosst s'appuyèrent sur deux méthodes pour tenter de découvrir un moyen de contrer ces réactions asthmatiques.

La première méthode consistait à prévenir la biosynthèse des leucotriènes dans les poumons en inhibant l'enzyme 5-lipoxygénase (stratégie d'inhibition). La seconde méthode, quant à elle, consistait à empêcher la stimulation du récepteur cible et l'activation de la réaction asthmatique par les leucotriènes (stratégie d'antagonisme compétitif).

Ces deux méthodes entraînèrent de bons résultats durant les dix années qui suivirent; cependant en 1991, le montélukast sodique (qui deviendra plus tard SINGULAIR^®) se révéla supérieur à tous les autres composés et la première méthode (inhibition) fut définitivement abandonnée.

Avant donc de découvrir le montélukast sodique, les scientifiques de Merck Frosst se mirent à la recherche d'un antagoniste efficace pour le récepteur cible. Ils analysèrent tout d'abord des dizaines de milliers de composés provenant de la collection d'échantillons de Merck & Co.

Tous les composés pouvant bloquer l'action des leucotriènes sur les tissus et les cellules furent analysés, modifiés chimiquement puis examinés à nouveau jusqu'à ce que soit créé un antagoniste potentiellement efficace. Durant ce processus assidu, qui dura plusieurs années, plus de 14 000 composés furent étudiés en détail. Seulement sept d'entre eux furent par la suite évalués dans des études cliniques chez l'humain.

Finalement, l'équipe de Merck Frosst choisit la quinoléine pour constituer la base de son composé, car elle possédait des affinités avec les leucotriènes Ltd₄.

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Durant le cours de leurs travaux, les chercheurs de Merck Frosst réussirent à identifier, à quantifier et à synthétiser les métabolites des leucotriènes chez les animaux et les humains; ils identifièrent et caractérisèrent les récepteurs des leucotriènes. En outre, ils contribuèrent à cloner, à exprimer et à caractériser l'enzyme 5-lipoxygénase et devinrent des experts mondiaux pour ce qui est de son métabolisme. Enfin, ils furent les premiers à identifier un co-facteur essentiel à la synthèse des leucotriènes dans les cellules, soit la protéine membranaire activant la 5-lipoxygénase (FLAP ou 5-lipoxygenase activating protein).

Les premières études cliniques eurent lieu en 1985 avec les composés
L-648,051 et L-649,923. Malheureusement, les résultats furent décevants. Les concurrents de Merck Frosst essuyèrent cependant les mêmes revers et plusieurs parmi ceux-ci abandonnèrent même l'idée de mettre au point des antagonistes des leucotriènes. D'ailleurs, l'hypothèse initiale voulant que les leucotriènes jouent un rôle essentiel dans l'asthme restait encore, à ce moment, incertaine.

Merck Frosst n'abandonna pas ses recherches. Sa persévérance fut récompensée avec la découverte du MK-571 en 1988, soit près d'une décennie après le début des recherches. Ce composé se révéla environ cinquante fois plus puissant que les antagonistes existants. De plus, il permettait enfin de prouver l'efficacité d'un antagoniste des leucotriènes dans le traitement de l'asthme.

Bien qu'il permit de confirmer l'hypothèse initiale, le MK-571 fut lui aussi cause de déception. En effet, des tests menés sur des souris de laboratoire révélèrent que le MK-571 entraînait une prolifération des peroxysomes hépatiques. Ce risque, même s'il était faible chez l'être humain, mit un terme aux travaux en cours.

De retour à la case départ, les scientifiques découvrirent que le MK-571 comprenait en fait deux isomères, soit deux composantes à l'image inverse l'une de l'autre. En soutenant l'hypothèse selon laquelle un seul de ces isomères entraînait une prolifération au niveau du foie, les chercheurs de Merck Frosst synthétisèrent et analysèrent chacun des isomères séparément. L'hypothèse fut confirmée et un nombre d'isomères purs, incluant le MK-679, appelé ultérieurement Venzair, furent alors étudiés dans le cadre de recherches cliniques. Ce dernier composé semblait être aussi efficace que le MK-571. Malheureusement, on observa chez certains patients ayant pris Venzair une faible élévation des enzymes hépatiques. Le nouveau composé fut donc lui aussi abandonné.

L'équipe de chercheurs de Merck Frosst avait donc maintenant pour défi de découvrir un composé qui n'affecterait pas la fonction hépatique, aurait une action plus efficace sur les récepteurs et répondrait aux standards de qualité extrêmement rigoureux de la compagnie. De plus, le composé idéal devait convenir à un mode d'administration oral monoquotidien.

Dans l'année qui suivit, des centaines de composés furent synthétisés, analysés et soumis à des tests précliniques de toxicité.

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Puis, en avril 1991, la persévérance de l'équipe de Merck Frosst fut récompensée lorsque celle-ci découvrit le L-706,631, qui deviendra plus tard le MK-476 et, finalement, le montélukast sodique. Ce terme, par les quatre premières lettres qui le composent, est un hommage direct à la ville qui a vu naître le nouveau composé : Montréal. Le montélukast sodique est une molécule organique extrêmement complexe. Son poids est de 608,2 g par mole et sa formule moléculaire est C₃₅H₃₅CINNaO₃S. Vingt-trois étapes sont nécessaires à sa synthèse. L'ingrédient actif à l'état pur est une poudre hygroscopique de couleur blanc cassé. Restait maintenant les étapes subséquentes, soit adapter ce composé à la forme posologique désirée (un comprimé à prendre une fois par jour, par voie orale).

Pour ce faire, les membres de l'équipe de R-D pharmaceutique devaient prendre en considération les propriétés biologiques, physiques, chimiques et mécaniques de la molécule, sa biodisponibilité, de même que le peu de temps qui leur était alloué. Mais leur défi majeur était de découvrir une forme posologique qui serait facile à prendre, surtout pour les enfants. Ils parvinrent à créer un comprimé de petite taille, facile à avaler, pour les adultes, et un comprimé à croquer à saveur de cerise pour les enfants.

En 1994, des études sur l'innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du nouveau médicament eurent lieu (Phase I). Puis, l'efficacité et le profil de tolérance général de SINGULAIR^® dans le traitement de l'asthme chez les adultes (15 ans et plus) et les enfants (6 à 14 ans) furent démontrés dans une séries d'études cliniques (Phase II et Phase III).

Finalement, tous les buts que la compagnie s'était fixés furent atteints : la mise au point d'un traitement oral de l'asthme répondant à tous les critères de qualité, d'efficacité et d'innocuité. L'équipe avait enfin mis au point un médicament hautement sélectif et à action prolongée pouvant être administré une fois par jour et dont les effets indésirables étaient comparables à ceux d'un placebo, c'est-à-dire à peu près inexistants.

Le 23 février 1997, Merck & Co., Inc. fit une demande d'autorisation de mise en marché à la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis pour le montélukast sodique, maintenant appelé SINGULAIR^®. Ce dernier fut homologué aux États-Unis le 20 février 1998 et au Canada le 17 juin de la même année.

En 2000, SINGULAIR^® remporta le Prix Galien Canada 2000 - Produit innovateur. Les chercheurs ayant mis au point SINGULAIR^® remportèrent quant à eux le Prix Galien - Recherche pour leurs travaux.

® Marque déposée de Merck & Co., Inc., utilisée sous licence.